收藏 (0)全合成氟环素的代表：依拉环素（Eravacycline）的结构、工艺与质量研究要点
全合成氟环素的代表：依拉环素（Eravacycline）的结构、工艺与质量研究要点
导语
多重耐药革兰阴性菌感染的治疗选择越来越少，四环素类这一"老"骨架却因为全合成技术焕发了新生。依拉环素是首个获批上市的全合成四环素类抗菌药，从分子设计、工艺放大到杂质控制，都值得药物研发与质量研究人员关注。本文梳理其关键技术信息。
上市概况
依拉环素（Eravacycline）由Tetraphase公司开发，2018年8月获美国FDA批准，用于成人复杂性腹腔内感染（cIAI），同期获欧洲CHMP积极意见。两项III期研究IGNITE1、IGNITE4分别以厄他培南、美罗培南为对照，均达到非劣效终点。2023年3月，依嘉®（依拉环素）获NMPA批准在国内上市。
盐酸依拉环素
Eravacycline dihydrochloride
临床药物与原料药常见形式
上市制剂为冻干粉针，每瓶含依拉环素50 mg，相当于二盐酸依拉环素63.5 mg。原料药以二盐酸盐形式存在，这一点贯穿其工艺与质量研究。
化学结构与构效意义
依拉环素（TP-434）分子式为C₂₇H₃₁FN₄O₈，化学名为(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-9-[2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺。
与替加环素相比，它在D环做了两处改造：C-7位以氟原子取代二甲氨基，C-9位以吡咯烷乙酰氨基取代叔丁基甘氨酰氨基，"氟环素（fluorocycline）"之名即由此而来。和其他四环素类一样，它结合细菌核糖体30S亚基抑制蛋白合成；D环修饰使其对表达部分常见四环素特异性耐药机制的菌株仍保持活性，体外研究显示其对产ESBL及碳青霉烯耐药肠杆菌、不动杆菌等均有活性（铜绿假单胞菌除外）。
从质量研究角度，需要关注的结构特征包括：4个手性中心（4S, 4aS, 5aR, 12aS）、C-4位二甲氨基（差向异构位点）、多酚羟基/烯醇构成的氧化敏感区域，以及二盐酸盐的成盐形式。
为什么选择全合成：工艺路线解析
传统四环素类药物多以发酵产物为起点进行半合成，可修饰的位点有限。虽然专利中也报道过以7-氟山环素等为起点的半合成方法，但文献认为传统半合成工艺不适合依拉环素的规模化生产；而全合成路线的建立，使D环C-7、C-8、C-9位可以进行更多样的化学修饰。
研发脉络中的几篇关键文献：
平台方法：Myers课题组建立了基于Michael–Dieckmann（亦称Michael–Claisen）反应的四环素全合成平台，以"AB环 + D环"拼接构建C环，为结构多样的新型四环素提供了通用路线。
药物化学发现：Xiao等在J. Med. Chem.报道了基于该全合成平台设计、合成和评价的7-氟-9-取代-6-去甲基-6-脱氧四环素系列，即"氟环素"，TP-434为其中的17j号化合物。
工艺研究：Rönn等在Org. Process Res. Dev.报道了公斤级放大工艺。路线采用汇聚策略：D环前体（左半片段）经强碱去质子化形成苄基负离子，对AB环烯酮发生非对映选择性Michael加成，随后与苯酯发生Dieckmann缩合构建C环，得到受保护的四环骨架。该反应对条件敏感，需在-70°C左右进行。终产品以二盐酸盐形式，在乙醇/甲醇溶液中加入乙酸乙酯作反溶剂析出。
此外，专利文献指出，现有工艺在获得合适固态形式、工艺放大及分离干燥步骤上存在挑战，这也是后续二盐酸依拉环素晶型专利出现的背景。
质量研究视角：杂质控制要点
结合依拉环素的结构特点与四环素类药物的共性，以下几类杂质通常需要重点关注：
差向异构杂质：四环素类C-4位二甲氨基在弱酸性溶液（约pH 2–6）中易发生可逆差向异构，生成4-差向异构体，且温度升高会加速这一过程。它是该类药物稳定性研究和放行检验的常规关注对象，在合成各步骤及后处理中也都可能产生。
工艺相关杂质：全合成路线步骤长，涉及左右片段偶联、环化、脱保护、C-9位酰胺化等环节，可能引入中间体残留、副反应产物及侧链相关杂质。
降解杂质：多酚羟基/烯醇结构对氧化敏感，同类结构的研究表明，中性偏碱性条件且有氧存在时氧化降解更明显，溶液状态下也比固态更不稳定；此外还需关注光照和金属离子的影响，并通过强制降解试验系统识别降解途径。值得注意的是，依拉环素为6-去甲基-6-脱氧结构，不含C-6羟基，因此不存在四环素经典的脱水生成脱水四环素这一降解途径。
固态与成盐相关：二盐酸盐的化学计量、水合状态及晶型影响稳定性，也是工艺研究中的关键点。
高质量、结构确证充分的杂质对照品，是开展方法开发、方法验证、杂质定性定量和稳定性研究的基础。
CATO相关产品（现货）
CATO佳途科技可提供依拉环素系列杂质对照品，以下产品现货供应：
CATO 依拉环素杂质系列 · 货号清单
货号(点击货号查看详情） | 中文名称 / 英文名称 | 分子式 |
|---|---|---|
依拉环素杂质2（TP-2905） Eravacycline Impurity 2 (TP-2905) | C27H31FN4O9·2HCl | |
依拉环素杂质3（TP-9944） Eravacycline Impurity 3 (TP-9944) | C27H30FN3O8·2HCl | |
依拉环素杂质4（TP-4308） Eravacycline Impurity 4 (TP-4308) | C27H31FN4O7·2HCl | |
依拉环素杂质5（TP-6773） Eravacycline Impurity 5 (TP-6773) | C27H31FN4O7·2HCl | |
依拉环素杂质6（TP-5576） Eravacycline Impurity 6 (TP-5576) | C27H31FN4O9·2HCl | |
依拉环素杂质7（TP-498） Eravacycline Impurity 7 (TP-498) | C27H31FN4O8·2HCl | |
依拉环素杂质9（TP-4705） Eravacycline Impurity 9 (TP-4705) | C27H29FN4O8·2HCl | |
依拉环素杂质10（TP-034） Eravacycline Impurity 10 | C21H22FN3O7·2HCl | |
依拉环素杂质12（TP-5799） Eravacycline Impurity 12 (TP-5799) | C27H29FN4O7·2HCl |
以上产品可用于依拉环素杂质研究中的方法开发、方法验证及稳定性研究。更多结构信息、规格及COA，欢迎联系我们咨询。
CATO拥有ISO 17034双认可资质（CNAS RM0030 / ANAB AR-2832），为药物研发与质量控制提供可靠的标准物质支持。
参考文献
U.S. FDA. XERAVA (eravacycline) for injection, Prescribing Information. NDA 211109, 2018.
Zhanel G.G., Cheung D., Adam H., et al. Review of Eravacycline, a Novel Fluorocycline Antibacterial Agent. Drugs 2016, 76(5): 567–588.
Sun C., Wang Q., Brubaker J.D., et al. A Robust Platform for the Synthesis of New Tetracycline Antibiotics. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130(52): 17913–17927.
Xiao X.-Y., et al. Fluorocyclines. 1. 7-Fluoro-9-pyrrolidinoacetamido-6-demethyl-6-deoxytetracycline: A Potent, Broad Spectrum Antibacterial Agent. J. Med. Chem. 2012, 55: 597–605.
Rönn M., et al. Process R&D of Eravacycline: The First Fully Synthetic Fluorocycline in Clinical Development. Org. Process Res. Dev. 2013, 17(5): 838–845.
Solomkin J., et al. JAMA Surg. 2017, 152(3): 224–232 (IGNITE1)；Solomkin J.S., et al. Clin. Infect. Dis. 2019, 69(6): 921–929 (IGNITE4).
云顶新耀. 依嘉®（依拉环素）获国家药品监督管理局批准上市公告, 2023.
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